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New Biomarkers Predict Outcome of Cancer Immunotherapy

Medienmitteilung

Zürich, 25. Juli 2017

Die Resistenz von Krebszellen gegenüber Tumor-Immuntherapie wird epigenetisch reguliert.

Dank der Fortschritte der Forschung konnte in den letzten Jahren die Tumor-Immuntherapie in verschiedenen Krebsarten erfolgreich bei Patienten eingesetzt werden. Jedoch entwickelt sich in der Mehrzahl der Patienten eine Resistenz der Krebszellen gegenüber der Tumor-Immuntherapie. Die Mechanismen dieser Restistenz herauszufinden ist derzeit eine der am meisten erforschten Gebiete der Tumorimmunologie und -biologie. Forschende der Universität Zürich und des UniversitätsSpitals Zürich konnten nun zeigen, dass der sogenannte epigenetische Regulator Ezh2 eine zentrale Rolle in der Entstehung dieser Resistenz von Krebszellen gegenüber verschiedenen Tumor-Immuntherapien spielt. Diese Erkenntnis eröffnet neue Möglichkeiten der Tumortherapie.

Obschon Krebs die zweithäufigste Todesursache weltweit ist, gab es bis vor kurzem sehr wenige Heilungschancen für Patienten mit einem metastatischen Tumorleiden. Metastasen bezeichnen Ableger des ursprünglichen Tumors in verschiedenen Organen, welche meist schwierig oder gar nicht mittels Chirurgie oder Radiotherapie angegangen werden können. Auch die Chemotherapie ist durch deren schädliche Nebenwirkungen limitiert. Vor wenigen Jahren wurde eine Klasse von Tumor-Immuntherapien, die sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitorien (ICI), in Patienten mit metastatischem Tumorleiden getestet, wobei diese ICI eine sehr gute Wirkung zeigten. Inzwischen gibt es verschiedene ICI, von denen diejenigen Medikamente, welche die Immunmoleküle CTLA-4, PD-1 und PD-L1 hemmen, die gängigsten sind. Eines der wichtigsten Probleme dieser Therapien ist jedoch die Entstehung einer Resistenz der Krebszellen während der Tumor-Immuntherapie gegenüber der verwendeten Substanz.

Dass eine Resistenz der Krebszellen gegenüber der Tumor-Immuntherapie entstehen kann, wurde bereits vor mehreren Jahren gefunden. Dabei regulieren die Krebszellen diejenigen Merkmale herunter, dank derer Immunzellen sie erkennen. Zu diesen Merkmalen gehören die sogenannte Antigenpräsentation mittels MHC Klasse I-Molekülen. Desweiteren produzieren Krebszellen andere Faktoren wie z.B. PD-L1 und immunsuppressive Faktoren. Das Zusammenwirken dieser Veränderungen macht die Krebszellen für die Immunzellen quasi unsichtbar, wodurch die Tumor-Immuntherapie unwirksam wird. Die Mechanismen, die diesen Veränderungen zugrunde liegen, waren bislang jedoch mehrheitlich unbekannt.

Nun haben Forschende der Universität Zürich und des UniversitätsSpitals Zürich zeigen können, dass beim schwarzen Hautkrebs, auch malignes Melanom genannt, der sogenannte epigenetische Regulator Ezh2 eine zentrale Rolle in der Resistenz von Krebszellen gegenüber Tumor-Immuntherapien mit ICI oder mit dem immunstimulierenden Zytokin Interleukin-2 (IL-2) spielen. Dabei konnten die Autoren in Tiermodellen zeigen, dass durch die Behandlung mit Anti-CTLA-4 oder mit IL-2-Komplexen die Tumormasse zwar initial zurückging, aber die Melanomzellen Ezh2 hochregulierten. Durch ihre Ezh2-Aufregulierung begannen die Melanomzellen wieder unkontrolliert zu wachsen und wurden quasi "unsichtbar" für das Immunsystem, indem sie ihre MHC Klasse I-Moleküle und Melanom-spezifischen Antigene unterdrückten, während sie gleichzeitig PD-L1 hochregulierten. Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Ezh2-blockierenden Substanz jedoch, konnten die oben genannten Immuntherapien besser wirken, was die Tumorlast senkte und das Melanom-freie Überleben verlängerte.

Diese Forschung entstand in einer Zusammenarbeit im Rahmen des Universitären Forschungsschwerpunkts „Translationale Krebsforschung” der Forscherteams von Prof. Onur Boyman der Klinik für Immunologie und Prof. Lukas Sommer des Anatomischen Instituts. Die Erstautoren des Artikels sind Dr. Daniel Zingg und Dr. Natalia Arenas-Ramirez. Weitere Autoren sind Dilara Sahin, Rodney A. Rosalia, Ana T. Antunes und Jessica Haeusel. Gefördert wurde das Projekt vom besagten Universitären Forschungsschwerpunkt sowie von Grants der Helmut Horten Stiftung, der Stiftung Krebsforschung Schweiz und des Schweizerischen Nationalfonds.

Literatur:

Daniel Zingg, Natalia Arenas-Ramirez, Dilara Sahin, Rodney A. Rosalia, Ana T. Antunes, Jessica Haeusel, Lukas Sommer, and Onur Boyman. The histone methyltransferase Ezh2 controls adaptive resistance mechanisms to tumor immunotherapy. Cell Reports, 25 July, 2017.

Kontakt:

Prof. Onur Boyman
Klinik für Immunologie
Universitätsspital Zürich
Universität Zürich
Tel. +41 44 255 20 69
E-Mail: onur.boyman@usz.ch

Prof. Lukas Sommer
Anatomisches Institut
Universität Zürich
Tel. +41 44 635 53 50
E-Mail: lukas.sommer@anatom.uzh.ch

Bettina Jakob
Media Relations
Universität Zürich
Tel. +41 44 634 44 39
E-Mail: bettina.jakob@kommunikation.uzh.ch

Swiss Bridge Award for Prof. Dr. Christian Mosimann and Dr. Alexa Burger (IMLS).

Prof. Dr. Christian Mosimann and Dr. Alexa Burger received the Swiss Bridge Award for their work on zebrafish cancer models. The seed grant from the URPP “Translational Cancer Research” enabled collection of preliminary data and fruitful collaborations with URPP-linked labs, both of which were instrumental to winning the Swiss Bridge Award.

Swiss Bridge Award 2016 (PDF, 185 KB)

URPP received continued funding for 2017-2020 of 11 Mio CHF

The University of Zurich has decided to support the URPP "Translational Cancer Research" for 4 more years with CHF 11'000'000. The URPP received the first funding in 2013, which was about 60% of this amount.